“同学们科学探索的愿望都很强烈”

近年来,高等教育界一直热议的话题是,如何开展好大学本科阶段的人才培养工作,如何让年轻学子们跳出听课应试的怪圈,如何激发他们的想象力和创造力?归根结底一句话:如何把青年人的好奇心变成前进的强大动力,培养卓越的科学探索人才?
2011年秋天,我校在全校新生中选拔部分同学进入基础学科拔尖人才基地班学习,开始了全新的人才培养模式探索。两年过去了,如今拔尖班的同学们情况怎么样,这些年轻人一路走得还顺利吗?本学期,记者通过调查访问、随堂听课多次走入拔尖班中,这个班级的老师说:“同学们科学探索的愿望都很强烈。”

原标题:世界首例!北大教授以基因编辑干细胞治疗艾滋病和白血病

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据北京大学微信公众号消息,近日,北京大学-清华大学生命科学联合中心邓宏魁研究组、解放军总医院第五医学中心陈虎研究组及首都医科大学附属北京佑安医院吴昊研究组合作,在《新英格兰医学杂志》(The
New England Journal of
Medicine)发表了题为《利用CRISPR基因编辑的成体造血干细胞在患有艾滋病合并急性淋巴细胞白血病患者中的长期重建》(CRISPR-Edited
Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic
Leukemia)的研究论文,标志着世界首例通过基因编辑干细胞治疗艾滋病和白血病患者的案例由我国科学家完成了!

“如果有一天你发现那些有趣、幸福或恐怖的事,都是别人编造植入,不要惊讶”

邓宏魁课题组对运用基因编辑技术治疗白血病、艾滋病等血液系统相关疾病的临床治疗持审慎乐观态度。未来的研究领域将着重于基因编辑效率和临床应用安全。

  “如果有一天你发现那些有趣、幸福或恐怖的事,都是别人编造植入,不要惊讶,这并非天方夜谭。美国一研究团队25日宣布,他们已成功给大脑植入虚假记忆,从实验上证实了人为改造记忆的可能性。”这是拔尖班同学景园雅所做的《虚假记忆移植》演讲PPT中的一段话,这个演讲是章小清教授“受体膜信号传导”课程的教学要求,班上每位同学都要制作这样的演讲稿。10月23日,记者来到章小清教授的课堂,听到包括景园雅在内的基础学科拔尖班四位同学的演讲。“可能是由于接触科学研究较早的缘故,同学们科学探索的愿望都很强烈,表现都很活跃。”章小清接连用了两个“很”来表达自己对拔尖班同学们的印象。  “受体膜信号传导这门课不好学。”这是10月16日记者在章教授的课堂上听到的,章教授说,吃饭、睡觉、上网、游戏等等都是受到信号传导的支配,“信号决定一切”。他说,神经生物学没有好的教材,我们还是从问题入手,大家准备10分钟的PPT,下节课开始讲述你对这方面感兴趣的问题,章老师在两节课结束时布置了任务。  “染色质的调节因子与精神疾病有何关系?”王玉冰同学第一个上台,讲述她的“神经生物学问题”,她查找的资料表明了染色质的调节因子与精神疾病的相关性,实验小鼠的自闭症及大头症都与相关细胞的凋亡关系密切,一旦细胞调控失去平衡,就会大头、小头频出,情况就失控了。正讲得投入,10分钟时间到,章老师毫不犹豫地终止了她的讲解,接着对其讲解进行了评讲:“小鼠基因突变在特定细胞中的表达,它的调控如何进行,是什么发生作用,改变了什么?是我们研究这一问题的难点,当然也是突破点。”事后我问章老师为何打断演讲,他说“学术讲演的游戏规则都要遵守”。  紧接着上讲台的是吴悠同学,他说的是G蛋白偶联受体家族问题,学术名词叫GPCR5B,大致意思是大脑细胞是由脑汁向外迁移分化形成神经元细胞、脑汁细胞的。章老师点评说:“这篇文章做得很清楚,我们沿着吴悠的讲解还可以思考GPCR5B是如何促进神经元细胞的分化的?它在脑神经细胞中分布最广泛,还有很多成员我们不知道,它们都在何处?在干吗?”  郑涛上台了,讲授神经发育和精神疾病;景园雅最后一个上台,讲述虚假记忆的形成。“虚假记忆总是和曾经的恐怖刺激相关,一旦相似的环境出现,记忆就被激活,于是虚假记忆都出现。”景园雅说。“哪一类细胞被激活?”章教授提出了新的问题。几天后,景园雅告诉我,她正在查找文献,寻找答案。

对免疫系统“精确制导”的HIV

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自二十世纪八十年代以来,艾滋病造成了重大的公共卫生问题和社会问题。这是一种让人谈之色变的病毒型传染病,艾滋病毒通过破坏T细胞,能削弱机体抗感染和癌症的防御功能,患者多死于严重感染和癌症。

自主探索式学习已经成为基地班的传统

艾滋病之所以成为人类健康的“杀手”,是因为HIV病毒会识别并摧毁人体T细胞。而病毒是怎么“认出”T细胞的呢?不是因为它“看得到”,而是由于T细胞表面“特异性受体”的存在。

  以上听课记录是我校基地班两年多的教学中常见的情景之一。2011年秋天,当这批学子进入同济园,学校就为他们探索制定了独特的培养计划,为他们调集各学科领军人才为其授课。“培养他们的目标是要从事科学研究的”,首届拔尖班班主任陈平告诉记者,所以当大家进入这个班之后,学校很快就为其制定了个性化培养方案,其中包括:因材施教;延请大师、领军人才为他们上课;学生的自主学习、独立学习占有很大比重;实行淘汰制。  不仅如此,培养方案还为拔尖班的同学每人都配备导师,通过双向选择,最后学生根据兴趣、能力等因素跟定某一位或两位导师做科研。现在,海洋、生命科学、物理各导师的实验室里,经常出现拔尖班同学的身影;而大师上课,仅第一学期,陆续就有裴钢、汪品先院士,薛雷、王汝建、王占山、康九红、孙方霖、曹志伟、周怀阳等教授,老师们结合自己的研究,提出问题并进行引导。遨游在学习的海洋里,同学们感慨:“如果是一位老人,古稀已过,荣誉加身,我想大多数人会选择安享晚年,但汪院士仍奋斗在祖国海洋事业的第一线。”杜金龙在《特色阅读总结》中写道:“我已经不止一次看见汪老师中午工作到12点半或更晚一些,从海洋楼里出来向食堂走去的身影,这位通晓多国语言的老院士,就这样一点一滴地为祖国的海洋事业毫无保留地贡献自己的力量。”“看到这样的文字,我的脑海里立刻浮现‘教书育人’、‘言传身教’,拔尖班的探索是有意义的。”孙方霖教授如是说。  “第一学期,我们开设了著名科学家主讲的特色阅读和特色英语两门学校选课系统中没有的课程,效果不错。”陈平说,由于教学系统中没有专门设立拔尖班选课系统,教学管理上就遇到一些困难,比如教学进度表无法填写,但这个问题迅速解决了,后面的2012级、2013级就不存在这个问题了。  “特色英语,请的是外教,采用情景式、讨论式授课方式。同学们先是有些胆怯,但现在交流能力、阅读能力都可以说应付自如了。”陈平很是为同学们的变化高兴,他告诉记者,关键是这个班探索的氛围很浓厚,问题问得很多,很有做学问的模样了。

1996年,艾滋病研究领域取得了里程碑式进展:HIV病毒入侵T细胞的主要共受体CCR5被发现(邓宏魁教授是主要发现者之一)。艾滋病病毒表面的某种蛋白会与CD4阳性T细胞表面的受体结合,在CCR5的帮助下,实现对免疫系统的破坏。

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“柏林病人”和“伦敦病人”的提示

让记者印象深刻的两个片段

那么,如果少了CCR5的帮助,是不是就能阻止HIV的肆虐呢?事实正是如此。随后的研究发现,CCR5-Δ32纯合突变的CD4阳性T细胞具有抵御HIV感染的能力。这一基因突变后,免疫细胞表面的CCR5受体就会发生变化,艾滋病病毒表面的某种蛋白与CD4阳性T细胞表面的受体结合就无法照常进行了。

  看着同学们海量的总结、PPT和各种笔记,记者的脑子里被同学们无数个精彩的细节、不时迸发的灵气所打动,脑子里逐渐形成了“因材施教”、“自主学习”、“兴趣导入,自主探索,共同讨论,一起分享”等等鲜明的印象。同学们还去过舟山、天目山,去过古镇,看过建筑,还在今年元月聆听了诺贝尔奖得主布莱恩•科比尔卡的精彩演讲。科比尔卡因在“G蛋白偶联受体”研究方面的突破性贡献而分享2012年诺贝尔化学奖。今年1月18日,他来到同济,做客大师讲坛,黄蕾记录下科比尔卡演讲时说的两句话:“我很幸运,我非常喜欢生物化学领域的研究。研究让我发现了别人所没有发现的东西,这让我从中得到了极大的快乐。”“科学研究很有挑战性,我们吸纳一批学术造诣深厚的科学家联手开展研究,互相信任,彼此沟通,共同发表研究成果,我很享受这种团队合作。”这段话,黄蕾在沪上生命科学大学生论坛上复述后,引起了强烈的共鸣。正所谓“见贤思齐”,谁说他们将来不出诺奖得主呢。

2007年,患有白血病合并艾滋病的“柏林病人”在接受具有CCR5-Δ32突变的造血干细胞移植后,实现了“功能性治愈”。这位名叫蒂莫西·布朗的病人同时患有艾滋病和白血病,2007年他在柏林接受放射疗法和造血干细胞移植,具有CCR5-Δ32突变的造血干细胞在成功移植后能在体内分化为具有CCR5-Δ32突变的T细胞,因此这种治疗方法不仅能治愈白血病,同时也治愈了艾滋病;2019年,“伦敦病人”案例的证明此前“柏林病人”并非个例。因此,通过基因编辑敲除成体造血干细胞上CCR5基因,再将编辑后的细胞移植到艾滋病患者体内有可能成为“功能性治愈”艾滋病的新策略。

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基因编辑:治疗新策略

威尼斯城vnsc登入平台,给记者留下深刻印象的还有同学们关于两个问题的探索故事。“第一次阅读讨论课的时候,吴悠他们组介绍了HIV治疗方法,由于我对此问题很感兴趣,于是我也在课堂上提出了一个想法。”侯瀚霄同学说。接下来,侯瀚霄和小组成员们一起,开始寻找HIV攻击CD4细胞的答案,这个细胞在人体中究竟起到什么作用?查文献、做PPT,把文献译成英文,大家还抽出时间集体讨论了两次,“上去讲的时候还是不太好,出现了两个人的衔接问题,但总体还是不错,英文做的PPT还得到了老师的表扬”。
“既然已知艾滋病毒要进入人体CD4细胞,使人患上艾滋病,那我们改造这些受体并培养出一种不被HIV识别的CD4细胞,然后将他们注射回人体重建一个不会感染HIV的免疫系统,那么人不就可以免于感染艾滋病了?”接着,侯瀚霄又开始查资料、思考,发现受体CCR5存在突变的可能性,“经过查文献得到了一个又好又不好的消息。好的是:我的想法完全正确。不好的是:有人在2011年刚刚用实验证实了我的想法。这就是德国研究人员在今年3月美国《血液》月刊上发表的报告,他们通过移植CCR5-Deita32突变型人的造血干细胞‘治愈’了一名艾滋病患者。跟我的想法完全相同。  不过,侯瀚霄认为德国人做得还不够好,主要表现在:他们只用了干细胞,不能用于普遍治疗。因为干细胞存在来源及异体免疫排斥问题;再者,已知的CCR5-Deita32突变,因为基因的阅读框发生改变,会导致CCR5生物学功能的改变,很可能会造成其功能的部分丧失。沿着思考的路径,侯瀚霄考虑用CCR5与GP120关键结合部位的点突变,去做新型CCR5,“这样既可以不被HIV入侵,又不会明显影响CCR5的功能。”他又开始查文献,发现同样也有人做过了。“所以我就准备做CCR5点突变型人源IPS细胞系,然后将其诱导为造血干细胞,再重新注射回这个艾滋病人内,重建一个不会被HIV感染,且不影响免疫功能、不发生排斥反应的免疫系统,去治疗艾滋病。”侯瀚霄说,不过说起来简单,和康九红老师、实验室的师兄讨论、查文献后,发现做起来真的很难,其中最难解决的就是动物模型问题。现在并没有很好、简便而便宜的动物模型,“不过,并没有放弃,我继续想办法去解决问题”。  对问题充满好奇心、满怀探索精神的不止侯瀚霄,还有孙津、张腾波、李琛、马朝晖、陶佳琪、张路遥、陈御、高铭、郭明岳、陈心怡等同学,2011级、2012级、2013级,一届一届传下来。“在科学的道路上你要敢于想象,这是推动科学研究的燃料。”马朝晖说,再一次自主选择课题的环节,他们小组选择的课题是夏威夷群岛的成因。通过查阅文献发现最多的理论就是热点间断喷发火山,大陆板块移动形成线状群岛。热点是如何形成的?“我想到了气球,不断被充气的气球,当气体聚集太多就发生爆炸以释放出能量,于是我就大胆想象热点是这样形成的:在地幔处有凹陷,地幔上层的熔融物质流动,在凹陷处由于重力作用而不断聚集。当聚集的物质过多时,能量过大,就会以火山喷发的形式释放出来,释放后凹陷处又成空的,然后再次吸纳熔融物质,如此循环就形成了热点。虽然目前我无法证实这个假设,但也在科学探究上迈出了第一步。”马朝晖说着,一脸的阳光。

适合“干细胞移植疗法”的细胞要从哪里来呢?即使CCR5-Δ32突变率较高的高加索人种中,其纯合概率也仅有1%,十分稀有。因此研究人员想到,能不能人工“创造”出这样的“突变”,然后移植给患者呢?

当然可以!这也正是邓宏魁教授课题组采取的方案。在成体造血干细胞上敲除CCR5基因,结合已经在临床上成熟应用的造血干细胞移植技术将编辑后的细胞移植给患者。造血干细胞在患者体内增殖、分化,最终可以形成能够抵御HIV病毒感染的免疫细胞。更重要的是,该策略编辑成体细胞,不会遗传给后代,不存在伦理问题,是理想的治疗策略!

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